•  
  •  
 

Indonesian Journal of Medical Chemistry and Bioinformatics

Abstract

Type 2 diabetes mellitus is a chronic metabolic disorder requiring long-term therapy, yet current synthetic PPARγ agonists like thiazolidinediones are often associated with serious adverse effects. Therefore, identifying natural alternatives from sources such as Swietenia mahagoni is essential to provide effective therapy with potentially lower toxicity profiles. This study employed an in silico machine learning approach using SkelSpheres descriptors to predict the IC₅₀ values of compounds derived from the seeds of Swietenia mahagoni against PPARγ, followed by molecular docking validation using Molegro Virtual Docker (MVD). The predictive model for PPARγ agonists demonstrated acceptable validity (R²-test = 0.5308; accuracy = 84.01%). Four compounds from S. mahagoni showed predicted IC₅₀ values below 1 µM (0.0973–0.9527 µM), categorized as “Predicted Excellent activity.” Docking simulations revealed that the bibenzyl derivative 2-Carboxy-3,5-Dihydroxy-4-Geranylbibenzyl (CID: 25135579) and β,β-Carotene tetrol (CID: 23258402) exhibited binding affinities comparable to the control ligand thiazolidinedione, with Rerank Scores of-114.991 and -109.764 kJ/mol, respectively. In conclusion, the bibenzyl derivative and carotene tetrol from S. mahagoni represent promising natural candidates for PPARγ agonists, providing a strong rationale for further in vitro and in vivo investigations as potential antidiabetic agents.

Bahasa Abstract

Diabetes melitus tipe 2 adalah gangguan metabolik kronis yang membutuhkan terapi jangka panjang yang bertujuan untuk meningkatkan sensitivitas insulin. Reseptor gamma yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom (PPARγ) merupakan target terapi utama, namun agonis sintetiknya, seperti tiazolidinedion, sering dikaitkan dengan efek samping yang serius. Oleh karena itu, mengidentifikasi agonis PPARγ alternatif dari sumber alami sangat menarik. Penelitian ini menggunakan pendekatan machine learning in silico menggunakan deskriptor SkelSpheres untuk memprediksi nilai IC₅₀ senyawa dari Swietenia mahagoni terhadap PPARγ, dilanjutkan dengan validasi molecular docking menggunakan Molegro Virtual Docker (MVD). Model prediktif untuk agonis PPARγ menunjukkan validitas yang dapat diterima (uji R² = 0,5308; akurasi = 84,01%). Empat senyawa dari S. mahagoni menunjukkan nilai IC₅₀ yang diprediksi di bawah 1 µM (0,0973–0,9527 µM), yang dikategorikan sebagai "Aktivitas Sangat Baik". Simulasi docking menunjukkan bahwa turunan bibenzil 2-Karboksi-3,5-Dihidroksi-4-Geranilbibenzil (CID: 25135579) dan β,β-Karoten tetrol (CID: 23258402) menunjukkan afinitas pengikatan yang sebanding dengan ligan kontrol tiazolidinedion, dengan Skor Rerank masing-masing sebesar -114,991 dan -109,764 kJ/mol. Kesimpulannya, turunan bibenzyl dan karoten tetrol dari S. mahagoni merupakan kandidat alami yang menjanjikan untuk agonis PPARγ, memberikan dasar yang kuat untuk penelitian lebih lanjut secara in vitro dan in vivo sebagai agen antidiabetik yang potensial.

References

1.        Zhang, J.; Fu, M.; Cui, T.; Xiong, C.; Xu, K.; Zhong, W.; Xiao, Y.; Floyd, D.; Liang, J.; Li, E.; et al. Selective Disruption of PPARgamma 2 Impairs the Development of Adipose Tissue and Insulin Sensitivity. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, 101, 10703–10708, doi:10.1073/pnas.0403652101.

2.        Pershadsingh, H.A.; Moore, D.M. PPARgamma Agonists: Potential as Therapeutics for Neovascular Retinopathies. PPAR Res. 2008, 2008, 164273, doi:10.1155/2008/164273.

3.        Panda, S.P.; Haldar, P.K.; Bera, S.; Adhikary, S.; Kandar, C.C. Antidiabetic and Antioxidant Activity of Swietenia Mahagoni in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. Pharm. Biol. 2010, 48, 974–979, doi:10.3109/13880200903390051.

4.        Li, D.-D.; Chen, J.-H.; Chen, Q.; Li, G.-W.; Chen, J.; Yue, J.-M.; Chen, M.-L.; Wang, X.-P.; Shen, J.-H.; Shen, X.; et al. Swietenia Mahagony Extract Shows Agonistic Activity to PPAR(Gamma) and Gives Ameliorative Effects on Diabetic Db/Db Mice. Acta Pharmacol. Sin. 2005, 26, 220–222, doi:10.1111/j.1745-7254.2005.00527.x.

5.        Suryandari, D.A.; Tedjo, A.; Fadilah, F. Differentially Expressed Genes (DEGs) Analysis and In Silico Studies Identify Tumor Necrosis Factor (TNF) Inhibition and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha (PPARA) Activation as Targets for Gallic Acid Derivatives in Insulin Resistance. Tropical Journal of Natural Product Research 2024, 8, doi:10.26538/tjnpr/v8i12.19.

6.        Sander, T.; Freyss, J.; von Korff, M.; Rufener, C. DataWarrior: An Open-Source Program For Chemistry Aware Data Visualization And Analysis. J. Chem. Inf. Model. 2015, 55, 460–473, doi:10.1021/ci500588j.

7.        Mendez, D.; Gaulton, A.; Bento, A.P.; Chambers, J.; De Veij, M.; Félix, E.; Magariños, M.P.; Mosquera, J.F.; Mutowo, P.; Nowotka, M.; et al. ChEMBL: Towards Direct Deposition of Bioassay Data. Nucleic Acids Res. 2019, 47, D930–D940, doi:10.1093/nar/gky1075.

8.        OECD Guidance Document on the Validation of (Quantitative) Structure-Activity Relationship [(Q)SAR] Models, OECD Series on Testing and Assessment, No. 69; Paris, 2014;

9.        Molegro  Virtual  Docker  User  Manual.

10.       Berman, H.M. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 2000, 28, 235–242, doi:10.1093/nar/28.1.235.

11.       Gohlke, H.; Hendlich, M.; Klebe, G. Knowledge-Based Scoring Function to Predict Protein-Ligand Interactions. J. Mol. Biol. 2000, 295, 337–356, doi:10.1006/jmbi.1999.3371.

12.       Indrayanto, G.; Putra, G.S.; Suhud, F. Validation of In-Vitro Bioassay Methods: Application in Herbal Drug Research. In; 2021; pp. 273–307.

13.       Chiarelli, F.; Di Marzio, D. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma Agonists and Diabetes: Current Evidence and Future Perspectives. Vasc. Health Risk Manag. 2008, 4, 297–304, doi:10.2147/vhrm.s993.

14.       Sakamoto, J.; Kimura, H.; Moriyama, S.; Odaka, H.; Momose, Y.; Sugiyama, Y.; Sawada, H. Activation of Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) Subtypes by Pioglitazone. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 278, 704–711, doi:10.1006/bbrc.2000.3868.

Download

Share

COinS